營養與健康所尹慧勇研究組發現乙醛脫氫酶2調控高密度脂蛋白代謝新機制

作者: 2022-04-12 來源:
放大 縮小
  2022年 4月 9日,國際學術期刊JCI insight 在線發表了中科院上海營養與健康研究所尹慧勇研究組題為 “Aldehyde dehydrogenase 2 and PARP1 interaction modulates hepatic HDL biogenesis by LXRα-mediated ABCA1 expression” 的研究成果。該研究揭示了線粒體乙醛脫氫酶2 (Aldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2) 通過直接與DNA修復酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1 (poly ADP-ribose polymerase, PARP1) 相互作用調控轉錄因子肝 X 受體α (Liver X Receptor α, LXRα) 對 ATP結合盒轉運體A1 (ATP-binding cassette transporter 1,ABCA1) 的轉錄,從而影響肝臟的高密度脂蛋白 (High Density Lipoprotein,HDL) 的生成。
  心血管疾病是全球范圍內發病率和死亡率最高的疾病,動脈粥樣硬化是心血 管疾病發病的重要原因之一。動脈粥樣硬化疾病的發生發展與脂質代謝紊亂、氧 化應激、炎癥反應以及基因遺傳等密切相關。脂質代謝中的膽固醇代謝一直是動 脈粥樣硬化的研究重點,并且臨床上總膽固醇 ( Total Cholesterol,TC)、低密度脂蛋白 (Low Density Lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白水平是診斷心血管疾病的重要生化指標。血液中 LDL 水平的升高 和 HDL 水平的降低是心血管疾病和動脈粥樣硬化的風險因素。ALDH2 是人體功能性醛脫氫酶 (ALDHs) 家族的重要成員,在乙醛和其他醛類的代謝中起著重要作用。流行病學以及全基因組關聯分析發現,攜帶有 ALDH2 rs671 突變(喝酒臉紅基因)的人群具有更高的心血管疾病風險; 并且 ALDH2 rs671 突變與血液 HDL-C 水平具有相關性: 攜帶有 ALDH2 rs671 突變的人群 HDL-C 呈顯著性下降趨勢。由于約30-50%的東亞人群(包括中國人群)攜帶ALDH2rs671, 因此,研究ALDH2在HDL代謝中作用與機制對有效預防和治療心血管疾病有重要臨床意義。
  在本項目中,研究人員發現給予西方飲食的ALDH2敲除,ALDH2/LDLR雙敲,和ALDH2 rs671敲入的小鼠血漿HDL-C顯著下降,但肝臟膽固醇水平與脂質堆積增加,肝臟膽固醇外排生成HDL-C的重要蛋白ABCA1下調表達,提示肝臟ALDH2在調控HDL代謝中發揮重要作用。接著,利用非靶向高分辨質譜代謝組學發現ALDH2/LDLR雙敲小鼠與LDLR敲除小鼠相比,在給予西方飲食時血清中腺苷二磷酸核糖(ADP-Ribose)水平顯著升高,提示PARP1通路可能參與其中。進一步的機制研究發現:ALDH2與PARP1的入核序列結合抑制PARP1的入核,使其對LXRα的聚(ADP-核糖基)化下降,從而促進ABCA1的表達,最終增加肝臟膽固醇的外排與生成HDL。相反,ALDH2的敲除或者突變解除降低了其對PARP1入核的抑制,使LXRα的聚(ADP-核糖基)化增加,抑制ABCA1的表達,減少肝臟膽固醇的外排,從而造成血液HDL-C水平下降。PARP1的抑制劑PJ34在ALDH2敲除小鼠中可以逆轉由于西方飲食引起的肝臟脂質堆積,增加ABCA1表達,升高血液HDL-C水平。結合前期的研究,在人肝臟組織中由于ALDH2 rs671突變促進其降解,造成蛋白水平降低,同樣減少 ALDH2 對 PARP1 入核的抑制,增加 LXRα 的聚(ADP-核糖基)化,從而降低 ABCA1 的表達和肝臟膽固醇向血漿中的外排與HDL的生成。
  綜上所述,本研究闡明了肝臟ALDH2通過PARP1-LXRα-ABCA1調控HDL代謝的新機制(如圖所示),為攜帶 ALDH2 rs671 突變個體的血漿HDL-C下降提供了新解釋,有望為心血管疾病的預防和治療提供潛在臨床策略。尹慧勇實驗室長期關注脂代謝與心血管疾病,前期研究發現了ALDH2 在巨噬細胞中調控泡沫細胞的形成 (J. Clin. Invest., 2019, 129: 252-267), 以及肝細胞中影響膽固醇從頭合成的分子機制 (Redox Biol., 2021, 41:101019)。
  中科院上海營養與健康研究所博士研究生李露曉為該論文的第一作者,尹慧勇研究員為通訊作者。該工作得到了復旦大學附屬中山醫院孫愛軍教授、上??萍即髮W倉勇教授、武漢大學宋保亮教授、中科院分子細胞科學卓越創新中心李伯良研究員以及加拿大Alberta大學章大衛教授的大力支持。此課題得到了國家自然基金、基金委重大研究計劃、基金委外國資深學者研究基金及科技部重點研發計劃項目的資助,同時也得到了中國科學院營養與健康研究所公共技術平臺與動物平臺的大力支持。
  

圖:ALDH2通過PARP1調節HDL-C代謝的模式圖

  原文鏈接:https://insight.jci.org/articles/view/155869

附件:
国产激情无码一区二区三区|国产精品 私密保健会所|国产精品99久久久久久WWW|国产精品99久久久久久人
<蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>|